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Si lo comparamos con otras entidades&#44; como por ejemplo el c&#225;ncer de mama&#44; en este tipo de tumores la supervivencia ha mejorado de forma espectacular en los &#250;ltimos 20 a&#241;os siendo a los 5 a&#241;os del 90&#44;2&#37; en EE&#46; UU&#46; o del 82&#44;8&#37; en Espa&#241;a para mujeres diagnosticadas durante el periodo 2010-2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Esta mejora&#44; no solo se observa en tumores ajenos al sistema nervioso central&#44; sino que tambi&#233;n se aprecia en otras lesiones que afectan al mismo sistema nervioso central de forma exclusiva como es el caso del linfoma cerebral primario en inmunocompetentes&#46; Cl&#225;sicamente asociado a procesos de inmunosupresi&#243;n como el VIH&#44; la incidencia de este tipo de lesiones en inmunocompetentes ha crecido de forma dram&#225;tica desde los 0&#44;4-1 casos por mill&#243;n en 1980 hasta los 0&#44;5 casos por cada 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; A pesar de todo ello&#44; la combinaci&#243;n de metrotrexato&#44; rituximab y transplante aut&#243;logo ha permitido supervivencias del 83&#37; a los 4 a&#241;os aplicando solamente una biopsia por parte de neurocirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque dentro del glioblastoma se han descrito factores que mejoran la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; independientemente del protocolo Stupp el porcentaje de pacientes de larga supervivencia a los 10 a&#241;os permanece invariable siendo estimado del 0&#44;97&#37; para estudios de antes de 1993 y del 0&#44;69&#37; en los m&#225;s actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; No obstante&#44; estas cifras pueden variar en funci&#243;n de los estudios consultados hasta el 5 y el 2&#44;4&#37; para una supervivencia a 5 y 10 a&#241;os&#44; respectivamente&#44; en algunas series americanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos proponemos hacer una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura de aquellas series de larga supervivencia m&#225;s caracter&#237;sticas a prop&#243;sito de un caso de m&#225;s de 20 a&#241;os de supervivencia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estrategia de b&#250;squeda</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda fue realizada usando las siguientes bases de datos&#58; PUBMED&#44; Scopus&#44; Cochrane y Scielo&#46; La estrategia de b&#250;squeda usada utiliz&#243; las siguientes Keywords y t&#233;rminos Mesh&#58; glioblastoma&#44; glioblastoma multiforme&#44; GBM&#44; long-term survival&#47;survivors&#44; cure&#44; 3-year-survival&#44; 3-year-survivor&#46; Todo ello combinado con los adecuados conectores booleanos&#46; Se realiza un diagrama de flujo con la estrategia de b&#250;squeda &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como criterios de inclusi&#243;n se establecieron&#58; art&#237;culos en castellano&#44; ingl&#233;s o franc&#233;s&#59; que fueran ensayos cl&#237;nicos&#44; estudios de cohortes o de casos y controles&#59; publicados despu&#233;s del 2005 para que se pudiera valorar la introducci&#243;n del protocolo Stupp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; con una cohorte de m&#225;s de 300 pacientes en los que se pudieran realizar revisiones de los resultados de anatom&#237;a patol&#243;gica&#59; que incluyeran gliomas grado IV de la OMS con representaci&#243;n mayoritaria del glioblastoma multiforme cl&#225;sico&#44; y art&#237;culos en los que el grupo control no fueran solo muestras representativas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como criterios de exclusi&#243;n se eliminaron&#58; los art&#237;culos que trataban de gliomas grado I&#44; II o III&#59; los que incluyeran poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#59; los glioblastomas cong&#233;nitos&#59; los art&#237;culos que fueran revisiones sistem&#225;ticas&#44; los casos cl&#237;nicos aislados o metaan&#225;lisis&#59; los art&#237;culos donde se analizaron menos de 5 factores&#59; los art&#237;culos cuya supervivencia valorada fuera menor a 3 a&#241;os y&#44; finalmente&#44; los estudios donde se evaluaron tratamiento alternativos como inmunoterapia&#44; tratamiento moleculares dirigidos o quimioterapia m&#225;s all&#225; de la temozolamida&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso cl&#237;nico concreto se revisa la anatom&#237;a patol&#243;gica haciendo nuevos cortes del bloque de parafina que se encontraba fijado en paraformaldeh&#237;do al 4&#37; y una ampliaci&#243;n diagn&#243;stica para valoraci&#243;n de Ki-67&#37;&#44; IDH&#44; ATRX y P53&#46; As&#237; mismo se hacen nuevas tinciones de hematoxilina y eosina&#46; Se accede a registros en papel y material escaneado del historial cl&#237;nico del paciente&#46; Se solicita consentimiento informado al paciente y se mantiene oculto&#44; a pesar de todo&#44; todos los datos personales que permitir&#237;an la identidad del mismo&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Caso cl&#237;nico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente en cuesti&#243;n se trata de un var&#243;n que comenz&#243; en 1997 a los 39 a&#241;os de edad con una crisis comicial t&#243;nica-cl&#243;nica y una debilidad del brazo derecho&#46; En la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; se observ&#243; una lesi&#243;n de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm con una captaci&#243;n perif&#233;rica e irregular de contraste y un interior de contenido probablemente qu&#237;stico necr&#243;tico&#46; Se someti&#243; a cirug&#237;a con fecha 10&#47;6&#47;97&#44; realiz&#225;ndose una resecci&#243;n completa&#46; La anatom&#237;a patol&#243;gica inform&#243; de glioblastoma multiforme seg&#250;n la clasificaci&#243;n de la OMS de 1993<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; De hecho&#44; el paciente present&#243; una recidiva tumoral de glioblastoma a los 5 meses y se intervino nuevamente con fecha 13&#47;1&#47;98 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Se conservan los informes&#44; pero no copia de las im&#225;genes por el tiempo transcurrido&#46; El paciente recibi&#243; 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy de radioterapia y 3 ciclos de tratamiento con procarbacina&#44; lomustina y vincristina &#40;PCV&#41; como quimioterapia adyuvante antes de observar la recidiva a los 5 meses&#46; A los 2 meses de esta &#250;ltima intervenci&#243;n presenta un deterioro del estado general&#44; as&#237; como debilidad en hemicuerpo derecho por lo que se realiza una TAC que informa de imagen nodular con captaci&#243;n perif&#233;rica en el lecho tumoral asociado a edema digitiforme&#46; Se inicia tratamiento antibi&#243;tico emp&#237;rico ante la probable sospecha de absceso cerebral posquir&#250;rgico y se procede a tr&#233;pano y evacuaci&#243;n del contenido sin objetivarse microorganismo&#46; Tras dicho procedimiento el paciente es trasladado a una unidad de da&#241;o cerebral&#46; Finalmente se realiza otra nueva intervenci&#243;n un a&#241;o m&#225;s tarde sobre una zona de captaci&#243;n irregular sobre el lecho tumoral de la que no se observa c&#233;lulas tumorales concluy&#233;ndose radionecrosis&#46; Tras esta &#250;ltima intervenci&#243;n&#44; el paciente ha seguido controles en nuestras consultas sorprendiendo la larga evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; Es por ello por lo que en el a&#241;o 2020 se decide recuperar los bloques de parafina de la primera cirug&#237;a de 1997 y someterlo a nuevo an&#225;lisis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Se describe una lesi&#243;n glial con &#225;reas &#40;aproximadamente de un 10&#37;&#41; de importantes atipias&#44; proliferaci&#243;n vascular&#44; as&#237; como necrosis&#46; El estudio inmunohistoqu&#237;mico y molecular revela mutaci&#243;n IDH1&#44; positividad para GFAP<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; p&#233;rdida parcial de ATRX&#44; P53<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; EGFR<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y un Ki-67 del 5&#37;&#46; Se diagn&#243;stica de glioblastoma IDH mutado seg&#250;n la clasificaci&#243;n de la OMS de 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Se muestra la RM actual con fecha 2020&#44; as&#237; como la primera RM que disponemos actualmente en nuestro PACS con fecha 2008 donde no se observa ning&#250;n cambio significativo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los estudios</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Cantrell JN et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> extraen la informaci&#243;n de la base de datos del c&#225;ncer de EE&#46; UU&#46; en el periodo 2004-2009&#46; Se trata&#44; por tanto&#44; de un an&#225;lisis retrospectivo observacional&#46; En total se analizan 48&#46;652 pacientes de los que 2&#46;249 &#40;4&#44;6&#37;&#41; sobreviven m&#225;s de 5 a&#241;os&#46; Entre los que sobreviven m&#225;s de 5 a&#241;os la media de edad se sit&#250;a en 52 a&#241;os en comparaci&#243;n con los 64 a&#241;os del grupo de menos de 5 a&#241;os&#46; La media de supervivencia en este grupo de larga evoluci&#243;n son 88 meses en comparaci&#243;n a los 7 meses del otro grupo&#46; El &#237;ndice de comorbilidad de Charlson fue de 0 en el 85&#37; de los pacientes de larga supervivencia &#40;72&#37; en el grupo de supervivencia menor de 5 a&#241;os&#41;&#44; el 82&#37; recibieron RT &#40;68&#37; en el grupo ordinario&#41; y el 46&#37; quimioterapia &#40;35&#37; en el grupo de menor supervivencia&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reifenberger G et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> de la German Glioma Network y subvencionado por la Asociaci&#243;n Alemana de ayuda contra el c&#225;ncer &#40;German Cancer AID&#41; recogen los casos de 8 centros en Alemania de forma retrospectiva entre los periodos 2004 y 2012&#46; Establecen 3 grupos&#58; de corta supervivencia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 meses&#41;&#44; de media supervivencia &#40;12-36 meses&#41; y de larga supervivencia &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36 meses&#41;&#46; Solo 28 pacientes obtienen la supervivencia mayor&#46; Adem&#225;s de valorar los factores sociodemogr&#225;ficos y cl&#237;nicos&#44; se evaluaron las caracter&#237;sticas moleculares entre los 3 grupos de supervivencias sobre todo las mutaciones IDH1 y 2&#44; as&#237; como la metilaci&#243;n MGMt&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gately L et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> realizan un an&#225;lisis retrospectivo de las bases de datos de 2 centros en Australia&#46; En total recogen 776 casos de los que solo 31 &#40;aproximadamente un 4&#37;&#41; sobreviven m&#225;s de 5 a&#241;os&#46; El estudio se centra en aquellos que sobreviven m&#225;s de 2 a&#241;os haciendo un an&#225;lisis un poco m&#225;s superficial de aquellos que sobreviven m&#225;s de 5 a&#241;os&#46; La edad media de los pacientes con m&#225;s de 5 a&#241;os de supervivencia son 47 a&#241;os en comparaci&#243;n con los 65 a&#241;os del grupo de menor supervivencia&#46; El porcentaje de pacientes que recibi&#243; QT y RT fue del 97&#37; en comparaci&#243;n al 40&#37; del grupo de menos de 2 a&#241;os&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Marton E et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> se trata de un estudio retrospectivo de un &#250;nico centro&#44; esta vez italiano&#44; pero que recoge 1&#46;440 casos entre 1998 y 2015 de entre los que se observa 33 casos &#40;2&#44;3&#37;&#41; de una supervivencia de m&#225;s de 3 a&#241;os y solo 7 casos &#40;0&#44;5&#37;&#41; de m&#225;s de 10 a&#241;os&#46; La edad media del grupo de larga supervivencia de m&#225;s de 10 a&#241;os son 41 a&#241;os en comparaci&#243;n con los 65 a&#241;os del grupo de menor supervivencia&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Scoccianti S et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> analizan tambi&#233;n una serie retrospectiva de casos&#44; tambi&#233;n en Ital&#237;a&#44; pero de forma multic&#233;ntrica&#44; recogiendo en total 1&#46;059 pacientes con glioblastoma multifome entre el 2002 y el 2007 de los que solo un 3&#44;9&#37; sobrevivieron m&#225;s de 5 a&#241;os&#44; es decir 41 casos&#46; Este estudio&#44; por desgracia&#44; ofrece pocos datos epidemiol&#243;gicos descriptivos de estos pacientes de larga supervivencia&#44; aunque s&#237; hace estudios comparativos con los de baja supervivencia&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Tian M et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> se realiza usando la base de datos Surveillance&#44; Epidemiology&#44; and End Results &#40;SEER&#41; que son 17 registros de datos sobre c&#225;ncer que representan el 26&#37; de la poblaci&#243;n de EE&#46; UU&#46; Los datos se recogen entre el 2000 y el 2008&#46; En total se obtienen 6&#46;586 casos de los que los supervivientes de m&#225;s de 5 a&#241;os son 483 pacientes &#40;7&#44;3&#37;&#41;&#44; 258 mujeres y 225 varones&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; encontramos el estudio de Zreik J et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; que recogen los datos de la National Cancer Database americana entre los a&#241;os 2004 y 2013&#46; De los 124&#46;231 casos de glioblastomas escaneados&#44; 88&#46;919 presentan un seguimiento de al menos 3 a&#241;os y 8&#46;757 presentan una supervivencia mayor a los 3 a&#241;os &#40;9&#44;8&#37;&#41;&#46; Analizan muchas variables socio-econ&#243;micas&#44; cl&#237;nicas e incluso moleculares como son el a&#241;o de diagn&#243;stico&#44; la edad&#44; el sexo&#44; la raza&#44; la escala de comorbilidad usando el &#237;ndice de Charlson&#44; la lateralidad de la lesi&#243;n&#44; su localizaci&#243;n y tama&#241;o&#44; as&#237; como la extensi&#243;n&#44; el tratamiento adyuvante e incluso el tipo de seguro m&#233;dico&#46; Los pacientes que alcanzaban los 3 a&#241;os de supervivencia eran m&#225;s j&#243;venes en el diagn&#243;stico &#40;edad media de 55 a&#241;os en comparaci&#243;n con los 65 a&#241;os de los que sobreviven menos de 3 a&#241;os&#41;&#44; ten&#237;an seguro privado&#44; un menor Charlson y recibieron con mayor frecuencia una terapia trimodal&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Evaluaci&#243;n de asociaciones en pacientes con larga supervivencia</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Cantrell JN et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> el an&#225;lisis multivariante encontr&#243; diferencias a favor de mayor supervivencia en mujeres&#44; pacientes m&#225;s j&#243;venes&#44; de raza no blanca&#44; mayor poder adquisitivo &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#36; al mes&#41; y un &#237;ndice de comorbilidad de 0&#46; Curiosamente la localizaci&#243;n de la lesi&#243;n solo fue un factor que implicaba peor supervivencia si la lesi&#243;n se establec&#237;a en tronco&#46; El tama&#241;o de la lesi&#243;n no fue significativo para el pron&#243;stico&#46; El estudio si encontr&#243; la radioterapia como factor terap&#233;utico que influ&#237;a en esa larga supervivencia&#44; pero no la quimioterapia&#46; Desgraciadamente en ese estudio no se analizaron las caracter&#237;sticas moleculares del tumor&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al estudio alem&#225;n de Reifenberger G et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> solo se encontraron diferencias significativas en el grupo de mayor supervivencia &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36 meses&#41; para los m&#225;s j&#243;venes y aquellos con un periodo libre de enfermedad mayor&#46; Cuando se realizaron estudios moleculares se encontraron significativos la mutaci&#243;n IDH1 y 2&#44; y la metilaci&#243;n MGMt para una mayor supervivencia&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de Gately L et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> se encuentran en el an&#225;lisis multivariante muchas variables que parecen que son implicadas en los grandes supervivientes&#46; Por ejemplo&#44; la edad&#44; el tratamiento con quimio-radioterapia&#44; el estado del paciente y el grado de resecci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; el estudio se centra en supervivientes de m&#225;s de 2 a&#241;os y cuando se hace el an&#225;lisis de los supervivientes de m&#225;s de 5 a&#241;os y se compara con este grupo de 2 a&#241;os solo se encuentra la edad como variable significativa siendo no significativas el resto&#46; Este estudio tampoco realiza un estudio molecular del tumor&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Marton E et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> realiz&#243; an&#225;lisis moleculares e inmunohistoqu&#237;micos a diferencia de los estudios de Gateli y Cantrell&#46; En concreto encuentran diferencias significativas a favor de mayor supervivencia con la edad y en los pacientes con un Ki-67<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#44; TERTp no mutado&#44; la metilacion MGMTp y la mutaci&#243;n IDH1 y 2&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Scoccianti S et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> se centran sobre todo en el tratamiento con radioterapia y quimioterapia antes y despu&#233;s de la instauraci&#243;n del protocolo Stupp&#46; De hecho&#44; el estudio lo organiza la Italian Association of Radiation Oncology&#46; Las variables que encuentra significativas tras un an&#225;lisis multivariante para una mejor supervivencia son&#58; la edad&#44; el Karnofsky pre-RT pero no el Karnofsky prequir&#250;rgico&#44; el grado de resecci&#243;n pero no los s&#237;ntomas al inicio&#44; el uso de RT conformada 3D y el uso de quimioterapia independientemente si dicho uso fue antes o despu&#233;s de iniciarse la instauraci&#243;n del protocolo Stupp en el 2005&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Tian M et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> realizan tambi&#233;n un an&#225;lisis multivariante de factores pron&#243;sticos&#44; pero no espec&#237;ficamente de supervivencias a 5 a&#241;os&#46; Los factores que encuentra significativos en dicho an&#225;lisis multivariante como pron&#243;sticos de mejor supervivencia son la edad&#44; concretamente ser menor de 40 a&#241;os&#44; ser mujer&#44; el tratamiento tras el 2005&#44; ciertas localizaciones del tumor y lesiones de menos de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; Tampoco se analizan datos moleculares de los tipos de lesiones&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Zreik J et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> encuentran muchas significaciones estad&#237;sticas entre todas las variables estudiadas&#46; De todas ellas las que tienen m&#225;s potencia estad&#237;stica tras un an&#225;lisis multivariante son la edad&#44; el tratamiento multimodal y la metilaci&#243;n MGMt &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusi&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la aplicaci&#243;n del protocolo Stupp en el a&#241;o 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> algo parec&#237;a que iba a cambiar el pron&#243;stico de los pacientes con glioblastoma&#44; pero desgraciadamente se modific&#243; poco&#46; Se impuso&#44; sin embargo&#44; un modo de tratar a estos pacientes de una forma sistem&#225;tica que permiti&#243; comparar distintas series de diversos pa&#237;ses&#46; Aunque se ha obtenido una mejora en la supervivencia en este tipo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; si lo comparamos con la evoluci&#243;n de otro tipo de neoplasias&#44; esta mejora se podr&#237;a calificar como pobre y decepcionante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; A pesar de dicho tratamiento con quimioterapia y radioterapia&#44; los pacientes de muy larga supervivencia no han variado de forma significativa antes y despu&#233;s del protocolo Stupp estim&#225;ndose a los 10 a&#241;os en solo un 0&#44;71&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; este valor puede variar en funci&#243;n de las series entre un 4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> o un 0&#44;5&#37; de una serie muy numerosa de 11&#46;189 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo que llama la atenci&#243;n cuando se pretende revisar la literatura es la falta de uniformidad en los estudios&#46; Estudios uni o multic&#233;ntricos&#44; con evaluaci&#243;n de variables muy dispares&#44; realizados algunos en el mismo pa&#237;s y obteniendo resultados bastantes variables de significaci&#243;n estad&#237;stica entre las variables analizadas&#46; Muchos estudios son revisiones bien realizadas con una extensa cantidad de pacientes&#44; pero que por el hecho de ser realizadas sobre pacientes antes del 2016&#44; donde se modific&#243; la clasificaci&#243;n de tumores del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; no hacen referencia a determinaciones como el IDH&#46; Incluso el t&#233;rmino larga supervivencia var&#237;a&#44; siendo en algunos art&#237;culos la definici&#243;n de larga supervivencia a los 3 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;22&#44;23</span></a>&#44; otros a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> u otros a los 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Esto hecho dificulta mucho a la hora de hacer una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46; Por otra parte&#44; es complicado encontrar series grandes&#44; de m&#225;s de 300 pacientes&#44; donde adem&#225;s el grupo control no sea una muestra representativa de aquellos que no consiguen dicha supervivencia&#44; sino que el control sea el an&#225;lisis del resto de los pacientes&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los trabajos encontrados que cumpl&#237;an con nuestros criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n encontramos un hallazgo com&#250;n a todos ellos&#46; La edad como criterio de larga supervivencia&#46; Otro de ellos es que el porcentaje de pacientes que sobreviven m&#225;s de 5 a&#241;os se aproxima al 5&#37;&#46; A partir de ah&#237;&#44; encontramos muchas diferencias entre los estudios&#46; Algunos encuentran ser mujer como factor pron&#243;stico de larga supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;18</span></a>&#44; otros el uso de RT&#44; pero no el de QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En cuanto al estado del paciente unos valoran el &#237;ndice de Charlson encontr&#225;ndolo significativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; otros el Karnofsky&#44; pero solo encuentran significativo el Karnofsky preRT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Otros ni tan si quiera encuentran el Karnofsky como significativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la mejora en la t&#233;cnica quir&#250;rgica es evidente alcanzando niveles de resecci&#243;n cada vez m&#225;s completos ayudados por t&#233;cnicas como el uso de 5-ALA&#44; la RM intraoperatoria as&#237; como las secuencias de STIR y la neuronavegaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; Aunque dicha resecci&#243;n completa aumenta claramente la supervivencia de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#44; no est&#225; claro que dicha resecci&#243;n tenga que ver con los casos de larga supervivencia descritos&#44; solo encontrando a este factor como significativo en uno de los estudios de larga supervivencia referidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en revisiones recientes no queda claro que el uso de estas t&#233;cnicas mejore la supervivencia global de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro trabajo&#44; teniendo en cuenta nuestros criterios de inclusi&#243;n y exclusi&#243;n&#44; se recogen varios art&#237;culos que relacionan un estudio molecular con larga supervivencia y lo hace en relaci&#243;n a un Ki-67<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#44; un TERTp no mutado&#44; as&#237; como la presencia de la metilaci&#243;n del promotor MGMT y la mutaci&#243;n IDH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; son cada vez m&#225;s numerosos los art&#237;culos que recogen pacientes de larga supervivencia a 3 y 5 a&#241;os&#44; aunque en series m&#225;s peque&#241;as que las que pretend&#237;amos evaluar en esta revisi&#243;n&#44; con caracter&#237;stica moleculares concretas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En concreto para estas series m&#225;s cortas&#44; la metilaci&#243;n MGMT parece ser&#44; de todas estas caracter&#237;sticas moleculares&#44; el factor que m&#225;s influencia a los largos supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23&#44;30&#44;31</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n se ha encontrado la mutaci&#243;n IDH en algunos casos como variable estad&#237;sticamente significativa para dicha supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esto no debe conducir al error de que no se hayan encontrado pacientes largos supervivientes sin metilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;31</span></a>&#44; si bien hab&#237;a casi 2 veces m&#225;s probabilidad de ser un gran superviviente y tener la metilaci&#243;n que de no tenerla&#46; De la misma forma&#44; tambi&#233;n es m&#225;s raro&#44; pero no imposible encontrar a un paciente de larga supervivencia sometido solo a biopsia y no a resecci&#243;n completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras series m&#225;s peque&#241;as que intentan relacionar larga supervivencia con la regi&#243;n anat&#243;mica de la zona subventricular&#44; encontrando que dicha zona parece implicar una menor probabilidad de larga supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Este hecho se basa en que en dicha regi&#243;n ha sido descrita la presencia de c&#233;lulas madre precursoras de mam&#237;feros adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; de forma aislada se han descrito casos de larga supervivencia en asociaci&#243;n a ciertas inmunizaciones o estados del paciente en un momento concreto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;37</span></a>&#46; De hecho&#44; en el estudio de Reifenberger G et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; entre los pacientes de larga supervivencia&#44; se utiliza secuenciaci&#243;n gen&#243;mica y transcript&#243;mica para buscar relaciones entre los largos supervivientes&#44; y se encuentran perfiles moleculares similares entre todos los pacientes IDH mutados con una supervivencia mayor de 36 meses&#46; Sin embargo&#44; los perfiles de largos supervivientes en IDH &#171;wild type&#187; son distintos y se concluye que la larga supervivencias de estos se puede deber a cambios post-transcripcionales y&#47;o a diferencias en la respuesta anti-tumoral inmune de los pacientes&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los servicios existe alg&#250;n caso documentado de glioblastoma de muy larga supervivencia&#46; Cuando esto ocurre se suele achacar a un error en el diagn&#243;stico inicial&#46; En nuestro caso la muestra de 1997 fue rescatada y evaluada de nuevo gracias a la gran labor del servicio de anatom&#237;a patol&#243;gica de nuestro centro&#46; Tras el uso de las t&#233;cnicas actuales para ampliar su diagn&#243;stico&#44; se confirm&#243; que la muestra original se trataba de un glioblastoma IDH mutado seg&#250;n la clasificaci&#243;n actual para tumores del Sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los autores pensamos que la larga supervivencia de este caso concreto se debe probablemente a una activaci&#243;n inmune del paciente provocado por un proceso infeccioso larvado en el lugar de la craneotom&#237;a que oblig&#243; a la evacuaci&#243;n y al uso emp&#237;rico de antibioterapia sin haberse podido aislar un germen en concreto&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos podido observar&#44; la mayor&#237;a de las series recogida de casos de muy larga supervivencia pertenecen a bases de datos nacionales &#40;EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;19</span></a>&#44; Australia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; Italia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a> y Aleman&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#41; que est&#225;n a disposici&#243;n p&#250;blica&#46; Incluso uno de los trabajos son autores chinos y recogen los datos de una base de datos americana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La National Cancer Database &#40;NCDB&#41; americana&#44; en concreto&#44; registra los casos de m&#225;s de 1&#46;500 centros acreditados recogiendo al menos el 70&#37; de los casos nuevos diagnosticados en EE&#46; UU&#46; gracias a la asociaci&#243;n de la Sociedad Americana de Cirujanos y la Comisi&#243;n del C&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En nuestro pa&#237;s&#44; sin embargo&#44; existen muchas bases de datos locales&#44; algunas auton&#243;micas e incluso otras creadas a nivel nacional como es el caso del Registro Nacional de Tumores del Sistema Nervioso Central &#40;RETSINE&#41; desarrollado por el Grupo Espa&#241;ol de Neurooncolog&#237;a&#46; Se impone&#44; por tanto&#44; un cambio en el manejo para intentar unificar todas estas bases de datos y remar en la misma direcci&#243;n si queremos estar al nivel de pa&#237;ses de nuestro entorno&#46; Los autores de este trabajo piensan que&#44; con un importante apoyo institucional&#44; con una recogida de datos incentivada o incluso con la declaraci&#243;n obligatoria de los casos de glioblastoma&#44; se podr&#237;a tener recogidos esos casos de extrema supervivencia que existen en todos los servicios de nuestro pa&#237;s para extraer un perfil de paciente que pueda ser resistente a este tipo de tumor y se pudiera de alguna forma reproducir&#46; De igual forma&#44; ser&#237;a muy interesante el estudio en particular de cada paciente largo superviviente y no solo las variables epidemiol&#243;gicas y moleculares ya valoradas y comentadas en este estudio&#46; Por ejemplo&#44; si presenta vacunaciones o inmunizaciones recientes&#44; su perfil epigen&#233;tico o si tuvo un proceso infeccioso concomitante&#46; Adem&#225;s&#44; se podr&#237;a recuperar las muestras de tumor de dichos pacientes para reevaluarlas&#44; compartirlas e incluso remitirlas a alg&#250;n centro espec&#237;fico de referencia que se encargue de cotejarlas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cerca del tema de conservaci&#243;n existen diversos art&#237;culos que abordan el tiempo m&#225;ximo de conservaci&#243;n de las muestras de anatom&#237;a patol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En nuestro pa&#237;s viene regulado por la ley 41&#47;2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y las normas locales de cada comunidad aut&#243;noma&#46; De esta forma&#44; se establece que los bloques de parafina tras su fijaci&#243;n en formol deber&#237;an ser guardados como m&#237;nimo 10 a&#241;os&#44; aunque es deseable guardarlos indefinidamente&#46; En ese mismo art&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> se llega a la conclusi&#243;n de que los hospitales grandes &#40;media de 650 camas&#41; y los centro privados&#44; tienden a guardar menos tiempo las muestras&#46; Sin embargo&#44; los hospitales de una media de 427 camas p&#250;blicos o concertados suelen conservar las muestras indefinidamente&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusi&#243;n</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la supervivencia a largo plaza de glioblastomas es un hecho raro y que ha variado poco a lo largo del tiempo&#44; cada vez existen m&#225;s series que recogen esos casos intentando establecer alg&#250;n tipo de hecho que los caracterice&#46; Lamentablemente los estudios y resultados son muy variables&#46; Se deber&#237;a incentivar una recogida de datos de forma unificada a nivel nacional que permita un an&#225;lisis m&#225;s preciso de una enfermedad como el glioblastoma&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiaci&#243;n</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido financiaci&#243;n ni publica ni privada&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Páginas 227-236 (septiembre - octubre 2022)
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Investigación clínica
Glioblastomas de larga supervivencia: un análisis sistemático de la literatura a propósito de un caso
Long-term survival of glioblastoma: A systematic analysis of literature about a case
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Luis Germán González Boneta,b,
Autor para correspondencia
lbonet@uji.es
luisgermangb@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Claudio Piqueras-Sánchezb, Esther Roselló-Sastreb,c, Ricardo Broseta-Torresd, Ramón de las Peñase
a Servicio de Neurocirugía, Hospital General Universitario de Castellón, Castellón, España
b Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Jaume I de Castellón, Castellón, España
c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General Universitario de Castellón, Castellón, España
d Ascires/Eresa, Castellón, España
e Servicio de Oncología Médica, Hospital Provincial de Castellón, Castellón, España
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Resumen
Introducción

A pesar de las modificaciones introducidas en el tratamiento de los glioblastomas a partir del 2005, los pacientes supervivientes de más de 10 años se han mantenido constantes, siendo dicha cifra muy pobre e inferior al 1% en la mayoría de los estudios.

Material y métodos

Se realiza un análisis sistemático de la literatura identificando los factores que pueden influir en los pacientes de larga supervivencia. Se identifica un caso en nuestro medio de más de 20 años de supervivencia realizándose un análisis actual del bloque de parafina que se conservaba del paciente.

Resultados

La variable que más se asocia a la larga supervivencia en todos los análisis multivariantes es la edad, aunque, cuando se analiza las características genéticas y moleculares de los tumores, parecen existir otras variables como la metilación del promotor MGMT que juegan un papel muy importante. El análisis anatomo-patológico actual de la muestra comprueba la certeza del diagnóstico en nuestro paciente de muy larga supervivencia.

Conclusiones

Múltiples variables son encontradas que influencian la larga supervivencia en distintas series, si bien los estudios analizados son muy heterogéneos resultando muy difícil la comparación entre ellos. La mayoría de los estudios referenciados pertenecen a bases de datos nacionales de distintos países que engloban a cientos de pacientes. Sería interesante fomentar el uso de una única base de datos en España que permita, entre otros, el análisis de estos pacientes de larga supervivencia afectos de glioblastoma.

Palabras clave:
Glioblastoma
Larga supervivencia
Muy larga supervivencia
Curación
Perfil molecular
Abstract
Introduction

In spite of the changes for the treatment of glioblastoma since 2005, we haven’t seen differences between long-survival patients of more than 10 years showing a value minor than 1%.

Material and method

We realize a systematic analysis and identify important factors for long survivor patients. We also show an own case with more of 20 years of survival. We make a new pathological study of the old paraffin block of this patient.

Results

The most important variable associated with long-survival between all multivariant studies is the age. When we try to find genetic and molecular alterations in glioblastoma associated with prolongated survival, the MGMT promoter methylation play the most important role. We find a correct diagnosis in the current analysis of our patient's sample with very long survival.

Conclusions

Multiple variables are found that affect long survival of glioblastoma series but analyzed studies are very heterogeneous and it is very difficult comparation between them. Most articles we review are obtained from databases of different countries with hundreds of patients. It would be very interesting to promote the use of a single database in Spain that allows us to study these long-term glioblastoma survivors.

Keywords:
Glioblastoma
Long-term survival
Very long-term survival
Cure
Molecular profile

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